桥本先生与桥本脑病

医学界有个传统，很多的疾病的名称用发现者的名字来命名。在欧美经典的哈里森或塞西尔内科学教科书里，这样的人名超过个。在这其中，用日本人名命名的有三个，它们是桥本甲状腺炎（Hashimotosthyroiditis）、川崎病（Kawasakisdiseaes）和高安动脉炎（Takayasusarteritis）。桥本病（笔者注：在本文中，桥本病和桥本甲状腺炎两个名词通用）在今天已是极其常见甲状腺疾病，可是它的发现者桥本先生却尚未世人所熟知。

（HashimotoHakaru，桥本策，-）

桥本先生日文名为HashimotoHakaru，汉译桥本策（以下简称“桥本”）。年5月5日出生于日本三重县的医学世家。他的祖父是江户时代当地著名的医生，一度还曾是天皇御医。他的家族也成为当地望族。受其祖父的影响，桥本立志医学，在年进入福冈医学院，这所医学院是九州帝国大学（今称九州大学）的前身。年，桥本成为该医学院第一届毕业生，后在福冈医学院外科接受日本第一位神经外科医生三宅速教授的指导和训练。因祖父推崇欧洲医学，桥本在年留学德国，师从哥廷根大学的考夫曼（EduardKaufmann）教授学习病理学，留学期间也曾短暂去英国学习。在去德国留学那一年，桥本在德文杂志上发表了关于桥本甲状腺炎的文章。这篇文章发表以后，桥本在考夫曼教授指导下花费两年的时间又研究了肾结核。第一次世界大战爆发，德国与日本宣战，年桥本策被迫回国。回国后，桥本曾返回母校九州帝国大学工作一段时间。年，据说为了他的家族，35岁的桥本回到自己的家乡上野做了全科医生。作为九州帝国大学毕业生，又曾留学海外，乡间很快就传遍来了位大医生。桥本信奉“医乃仁术”，无论亲疏贵贱，一律同等对待。他常常坐着黄包车走进山间田野诊治病患。自从在家乡开业后，医学期刊中再也没有出现桥本的名字。年，桥本39岁时结婚，有三个儿子和一个女儿。年，桥本被一位伤寒病人感染，不幸突然离世，年仅52岁。

（最右侧的桥本和他的家人野外郊游合影）

医院

（窗户中医院雇员）

桥本接受外科训练的年代，甲状腺肿的治疗方法主要是手术，这使得桥本有机会研究这些手术切除的甲状腺标本。在跟随三宅速教授的四年里，桥本详细学习和研究了甲状腺标本的病理，发现了以前无人描述过新的病理表现。年，那时德语是主流的科学语言，桥本把这些发现发表在德国的《临床外科档案》杂志上，这年他刚满30岁。德国杂志上的这篇文章有30页和5幅插图，并分为5个部分阐述。文章第一部分是摘要，第二部分汇报了4个中年女性病人的临床资料，第三部分是文章的核心——甲状腺肿的组织改变，第四部分是以前的文献综述和讨论，第五部分是附录5幅病理的插图。桥本分析该病的四大病理特点：淋巴样细胞的浸润，甲状腺内皮细胞退行性变，间质纤维化和滤泡细胞嗜酸性改变。桥本确信这是一个新的疾病，并使用“strumalymphomatosa”作为这个疾病的名称，以突出其特点为淋巴样细胞浸润和伴生发中心的淋巴样滤泡形成，这是一种以前从未报道的病理改变。为了强调这是一种独立的疾病，30页文章中的13页用于综述以前相关连的疾病报道并与之仔细比较。桥本指出他发现的strumalymphomatosa与当时报道的Riedel’sthyroiditis病理上的不同，也谈及了strumalymphomatosa与Grave病的临床表现有异，而他的发现和Mikulicz病（Mikuliczsdisease）却有相似之处。今天我们已经明确Mikulicz病是一种自身免疫性疾病，现在它有一个我们更熟悉的名字——干燥综合征（Sj?grenssyndrome）。桥本在文中说“我们推断……某些诱因刺激了淋巴细胞”，但是“目前我们尚不得知其中的原因所在”。

年，发表文章时的桥本，这一形象让笔者想起鲁迅笔下的藤野先生

（桥本发表strumalymphomatosa的文章名）

（桥本文章附图描绘的病理表现）

桥本的文章发表之后，德国医学界开始讨论他的发现。年，德国病理学家Simmonds在一篇文章中提到了桥本的文章，但他并不确定这是一个独立的疾病。年，一位德国外科医生认为桥本发现的甲状腺肿可能是一种慢性甲状腺炎。年代，桥本的文章只引用在少数德语文献和病理学的杂志中。年，英国的一位病理学家独立地发表了他发现的一种新的疾病“lymphadenoidgoiter”，这个名称类似于桥本的“strumalymphomatosa”，但文章作者根本没有注意到桥本已经发表的论文。在那时，欧美医学界的主流文献在谈及甲状腺的炎性疾病时都未能引用桥本的发现。这其中的原因可能是桥本的文章使用德语而没有翻译成其他语言，一战爆发后德国医学在世界上的地位也开始下降。欧美医学界认为地方性甲状腺肿是最常见的甲状腺疾病。直到年，美国克利夫兰诊所的AllenGraham和McCullagh的研究支持桥本的发现，认为该病是具有自身特点的一类疾病。自此欧洲和美国开始把这种病称为桥本甲状腺炎。年的美国出版的Surgicalpathologyofthethyroidgland.一书中开始引用桥本的论文。年英国的CecilJoll正式在一篇论文中使用Hashimoto’sdisease一词。而年华盛顿召开的国际甲状腺会议上还开设了Hashimoto’sdisease专场。即使如此，桥本病19世纪上半叶仍被认为是一种少见疾病，它和甲状腺功能低下的关系也不明确，治疗该病的选择还是外科干预。第二次世界大战的爆发后，医学界的研究方向调整到战争医学上，桥本病的病因研究陷于停滞状态。

年，美国的Rose和Witebsky用兔甲状腺的提取物接种兔之后，甲状腺出现类似桥本甲状腺肿的表现，后来他们在动物体内发现了甲状腺球蛋白抗体。同一年，英国的Roitt和Doniach等人从桥本病患者血清中纯化出甲状腺球蛋白抗体，并认为桥本病是甲状腺对甲状腺球蛋白的免疫反应。经这两个研究发表之后，甲状腺抗体和桥本甲状腺炎之间的关系才被确立。桥本甲状腺炎也成为第一个发现的器官特异性自身免疫性疾病。自此，一系列的自身免疫性疾病被发现，更多的甲状腺自身抗体也得到确定。也从此，医学界开始认识器官自身免疫性疾病，目前已发现80多个这样的疾病。

在今天，桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫病，也最常见的内分泌病，又是最常见的甲状腺功能低下的原因。这种全世界最广泛的甲状腺疾病，在人中，每年有0.3-1.5例发病；流行率则达到8/。10%以上的女性甲状腺抗体阳性。男性发病率约是女性的十分之一。根据这些数字可以推断全球可能有几亿人携带甲状腺的自身抗体。作为甲状腺的慢性炎症，桥本病既可以甲状腺肿大，也可以甲状腺萎缩。桥本病的临床病理分为多种类型，包括：经典型、硬化变异型、IgG4相关型、青少年型、桥本甲状腺炎毒症型和无痛性。桥本病的局部症状表现为颈部不适和颈部压迫导致发音、吞咽和呼吸困难。全身性的表现包括甲亢和甲减引起的胃肠道、心血管、肺部和生育症状，还可能出现心理疾病。桥本病的早期可以出现甲亢，但20%的桥本病最终发展为甲状腺功能低下，但四分之一的甲减又可以自发缓解。初期甲状腺功能正常的儿童桥本病患者，5年内将近一半出现甲减。近来发现桥本病与甲状腺乳头状癌有相关性。少见的甲状腺淋巴瘤也与HT相关。大多数的桥本病不需药物治疗。

年发现甲状腺自身抗体之后，对桥本病的研究才算正式开始。年，MayoClinic的Becker等人总结了该院年-年间的例桥本病患者，发现其中36例伴有其它并发症，包括类风湿关节炎、恶性贫血、重症肌无力、血小板减少性紫癜、非结核性Addison病、肾小球肾炎、多肌炎、特发性肝硬化、系统性红斑狼疮、急性溶血性贫血、硬皮病和溃疡性结肠炎。而在这36例病人中22例死于伴随的这些疾病。Becker认为“这些并发症说明在桥本病患者可能存在着广泛的免疫异常”。同一年，Masi总结了JohnsHopkins医院的74例桥本病尸检却未发现一例伴有其它免疫性的并发症。美国医界翘首的MayoClinic和JohnsHopkins医院的结果几乎相反。在桥本病为欧美接受以前，已有多个关于粘液性水肿并发脑病的报道，但这些粘液性水肿是否与桥本病有关已无法得知。而在当时关于桥本病并发疾病的病例报道研究中，除了重症肌无力和突眼性眼肌麻痹外，还没有伴随涉及其它神经系统疾病的报道。在这一研究背景下，年，英国神经病学家WalterRussellBrain在lancet杂志发表一篇文章，题为《Hashimotosdiseaseandencephalopathy》。Brain先生曾是英国皇家医师学会的主席，也是皇家学会的院士，还长期主编著名的神经科学杂志《brain》。年，因其卓越的成就，英国皇室授予“男爵”称号。Brain爵士主编《brain》杂志成为一时佳话（这有点像屠呦呦爸爸给女儿起名的先见之明）。但Brain爵士在他的这篇文章中并没有使用桥本脑病（Hashirnoto’sencephalopathy）一词。可惜的是，Brain爵士在年文章发表三个月后因病去世，这也成为他学术人生的绝唱。直到年，英国纽卡斯尔大学刚刚出道的助教PamelaJShaw医生在neurology杂志发表《Hashirnoto’sencephalopathy:Asteroid-responsivedisorderassociatedwithhighanti-thyroidantibodytiters—reportof5cases》。从此，“桥本脑病”一词正式见于医学期刊中。而桥本脑病从其“诞生”之时起，是否存在该病的争议从未平息。这里的故事我们在接下来的文章中再谈。

（日本甲状腺学会的会徽）

追古抚今，桥本医生是一位杰出的医学科学家，在其短暂医学研究生涯中发表的桥本甲状腺炎研究直到其死后二十多年才为世人接受，从当初认为的少见疾病又成为今天最常见的免疫病。桥本医生也是一位优秀的医生，从海外的留学生默默转身为乡间传奇医生且永垂芳名。在他出生的地方人们为他树碑纪念他，在他的母校九州大学还有以他的名字命名的马路。日本甲状腺学会的会徽中间也是桥本先生的头像，每年都召开他的纪念会，交流桥本病的研究新进展

桥本先生，名门望族，医学世家，负笈西洋，医学天才，乡间医生，却急病遽逝，叫人唏嘘不已。行文至此，我们已经明确桥本脑病并非桥本先生所发现。而在开谈桥本脑病的争议纷扰之前不禁先向远去的医学前辈致以敬意。

（年，桥本纪念会）

（九州大学里的桥本路）

下期连载：Brain爵士与桥本脑病

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