血清标志物在血管炎诊治中应用研究进展

血管炎诊断的金标准是病理活检，但有时难以获得病理标本，而需依赖血清标志物（主要为自身抗体）来诊断，最经典的自身抗体是抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmantibody，ANCA），其次还包括抗血管内皮细胞抗体、抗人溶酶体相关膜蛋白-2（hLAMP-2）抗体、抗纤溶酶原抗体和抗铁蛋白抗体等。

一、抗中性粒细胞胞浆抗体

1、ANCA在血管炎诊断中的价值ANCA主要用于ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV），即肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）的诊断。ANCA的检测需联合抗原特异性分析，即针对靶抗原蛋白酶-3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）等抗体的检测，以提高诊断特异性。不过，近年的研究表明，正常人也存在抗PR3和MPO的自身抗体，另外，肝炎和感染性心内膜炎等感染性疾病、炎性肠病、冷球蛋白血症、肿瘤及其他风湿免疫病患者体内也存在ANCA，只不过其滴度及与抗原的亲和性均较低，靶抗原种类较多。

2、ANCA亚型PR3-ANCA主要有IgA和IgG亚型，其中，IgG亚型（主要包括IgG1和IgG3）活化中性粒细胞功能更强，致病性更强（尤其是IgG3），而IgA亚型可减轻IgG亚型PR3-ANCA的致病性，故IgA亚型阳性者发生严重肾损害机率较低。MPO-ANCA主要有IgG和IgM亚型，前者是主要的致病亚型，而后者主要通过Syk激酶依赖途径抑制中性粒细胞趋化、粘附而起抑制炎症作用。美国Harper的研究发现，MPO-ANCA活化中性粒细胞可释放更多的过氧化物，其致病性似乎强于PR3-ANCA。

3、ANCA与疾病活动性、复发及预后的关系ANCA滴度与疾病活动的相关性及是否能预示疾病复发一直存在争论。有研究发现，ANCA滴度增高的血管炎患者，仅有48%在随访中出现病情活动，而ANCA不增高的血管炎患者很少有病情活动。在所有复发的血管炎患者中，仅51%出现ANCA滴度增高。故ANCA与疾病活动及复发并非完全平行。荷兰Tadema等对“即使血管炎病情缓解，而ANCA仍然阳性”进行了解释，认为作为GPA病因之一的细菌，其DNA在疾病缓解期仍存在于患者体内，可通过Toll样受体活化B细胞，从而产生自身抗体。

研究显示，MPO-ANCA和PR3-ANCA滴度均与疾病活动性相关，不过，唾液酸化PR3-ANCA抗体滴度在疾病活动期低于疾病缓解期，且与血管炎疾病活动性量表（BVAS评分）负相关，故可作为血管炎病情缓解指标之一。最近美国Tomasson等对18篇文献进行了荟萃分析表明，无论是PR3-ANCA还是MPO-ANCA，疾病缓解期ANCA滴度上升和持续阳性是疾病复发的危险预测因素，但其阳性似然比仅分别为2.84和1.97，提示ANCA滴度增高和持续不降对疾病复发的预测价值为中等，尚不能准确预测疾病的复发，而需要结合其他临床表现来综合判断。

ANCA还能预测AAV的预后。德国Weidner的研究表明，ANCA阳性AAV患者比ANCA阴性者进入终末期肾病及死亡风险均明显增高；而且，PR3-ANCA阳性者发生终末期肾病和死亡风险均明显高于MPO-ANCA阳性者。

二、抗血管内皮细胞抗体

抗血管内皮细胞抗体主要通过F(ab)2段结合于内皮细胞膜的不同部位，上调血清E-选择素等粘附分子及IL-4、IL-6和IL-8等细胞因子，诱导血管内皮细胞凋亡而发挥致病作用。其靶抗原成分较复杂，包括a-烯醇酶、过氧化物氧化还原酶2和硫酸蛋白多糖等。有报道，抗血管内皮细胞抗体可能与血管炎病情活动和预后相关，联合检测该抗体与ANCA有助于提高血管炎诊断的敏感性。抗血管内皮细胞抗体阳性率在不同的血管炎中有差别，如大动脉炎阳性率最高，达86%~95%，其次是显微镜下多血管炎（55%~88%）、川崎病（￡72%）、Churg-Strass综合征（50%）、巨细胞动脉炎和白塞病（均￡50%）、特发性视网膜血管炎（35%）及闭塞性血栓性脉管炎（25%~36%）。

抗a-烯醇酶抗体与结缔组织病的血管受累相关，但不能鉴别各种不同的血管炎，它存在于多种血管炎及血管炎外的结缔组织病，如系统性硬化症(71.4%)、类风湿关节炎(65.0%)、白塞病(56.0%)、皮肌炎(52.9%)、大动脉炎(50.0%)、系统性红斑狼疮(48.0%)和混合性结缔组织病(45.5%)等。同样，抗过氧化物氧化还原酶2与反映AAV病情活动性的指标（如血沉和C-反应蛋白）相关，但不能用于鉴别各种不同类型血管炎，该抗体可见于大动脉炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎及AAV等多种血管炎。

三、抗人溶酶体相关膜蛋白-2抗体

AAV患者血清中存在抗人溶酶体相关膜蛋白-2抗体，其在AAV中的阳性率为80%~91%，但在MPO-ANCA阳性组与PR3-ANCA阳性组之间无差异，而与AAV的病情活动相关。疾病缓解后抗体转阳性往往提示疾病复发。

四、抗纤溶酶原抗体

AAV患者的抗纤溶酶原抗体阳性率为24%~26%，其阳性率在MPO-ANCA阳性组和PR3-ANCA阳性组间无明显差异。I抗纤溶酶原抗体阳性者更易出现肾小球的纤维素样坏死、细胞型新月体形成和肾功能恶化。故AAV患者抗纤溶酶原抗体阳性者的病情更重，预后更差，需更积极治疗。

五、抗铁蛋白抗体

92%未治疗的、69%治疗后复发的颞动脉炎和（或）风湿性多肌痛患者血清中存在抗铁蛋白抗体，提示其对颞动脉炎和风湿性多肌痛诊断可能较有价值。当然，其他疾病包括系统性红斑狼疮（29%）、类风湿关节炎(3%)、非何杰金淋巴瘤(6.5%)和正常对照(1%)也可为阳性。

总之，血管炎诊治中的血清标志物包括ANCA、抗血管内皮细胞抗体、抗纤溶酶原抗体和抗溶酶体相关膜蛋白抗体等在血管炎的诊断、判断疾病活动性和预测疾病复发等中有一定价值，值得临床医师深入研究。

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