静注免疫球蛋白无反应型川崎病患儿的循证治

静注免疫球蛋白无反应型川崎病患儿的循证治疗

根据年美国心脏病协会提出的关于静注人免疫球蛋白（IVIG）无反应型川崎病（KD）的诊断标准，即经首剂IVIG治疗后36h仍持续发热或热退后再次发热的KD患儿诊断为IVIG无反应型KD，10-20%的KD病例属于此类型。由于IVIG无反应型KD其持续发热是发生冠状动脉损伤、甚至冠状动脉瘤的最大危险因素，因此尽快将体温降至正常，对减轻与预防冠状动脉损伤具有重要意义。迄今为止，IVIG仍然是公认能降低KD冠状动脉损伤发生率的药物。但对于IVIG无反应型KD的最佳治疗仍然存在争议，尤其是对连续2剂IVIG均无效的KD患儿，临床对其治疗尚无公认的治疗方案。

糖皮质激素具有比IVIG更强的免疫抑制作用，但长期以来，糖皮质激素一般不作为KD治疗的首选药物，早在年就有报道单独口服泼尼松龙治疗KD，其冠状动脉瘤发生率非常高（11/17）；同时，考虑应用糖皮质激素后可加重感染的风险，故长期以来认为糖皮质激素治疗KD并不安全。

动脉造影：左冠状动脉瘤

作者以计算机检索了UpToData、Cochrane图书馆、PubMed和中国知网数据库。采用Mesh和自由词联合检索。IVIG无反应型KD的英文检索词为：refractoryKawasakidisease，immuneglobulinresistantKawasakidisease，severeKawasakidisease。干预措施的英文检索词为：intravenousimmuneglobulin，IVIG,glucocorticoid，corticosteroid，steroid，methylprednisolone，prednisone。中文检索词包括：IVIG无反应型川崎病，丙种球蛋白无反应型川崎病，难治性川崎病，随机对照试验，系统评价。

检索结果：有关IVIG无反应型KD使用糖皮质激素治疗的Meta分析1篇，有关糖皮质激素与IVIG疗效比较的RCT4篇，及涉及IVIG无反应型KD治疗的相关指南2篇，以上7篇均为英文文献。初步回答了以下几个问题：

1.糖皮质激素/糖皮质激素+IVIG治疗IVIG无反应型KD的疗效是否优于单纯使用IVIG？

3项RCT研究中，甲泼尼龙静脉冲击或联合IVIG治疗，或于首次治疗前经预测评分系统筛选出IVIG无反应型KD患儿，其发热持续时间比单纯使用IVIG的患儿均明显缩短（P＜0.05）。而在冠状动脉损伤方面，2项RCT研究均提示2种治疗间差异无统计学意义；但另一项RCT研究结果显示甲泼尼龙+IVIG组冠状动脉扩张发生率较单用IVIG治疗组低。还有一项多中心RCT研究则以泼尼松龙（2mg/kg.d，＞25d）联合单剂IVIG（2g/kg）治疗，在发热持续时间或冠状动脉损伤方面，泼尼松龙+IVIG组均优于IVIG组（P＜0.）。1项Meta分析评价大剂量甲泼尼龙治疗IVIG无反应型KD患儿的疗效，在冠状动脉损伤方面无统计学差异。（见下表）

2.糖皮质激素的剂量和疗程

年美国心脏病协会关于KD的诊疗指南中明确指出IVIG无反应型KD患儿糖皮质激素使用须限制在已行至少2次IVIG治疗、且发热和急性炎症反应缓解无效的患儿。最常用的方法是静脉甲泼尼龙冲击治疗，剂量30mg/kg.d,疗程为1～3d。而年英国发表有关KD诊断、治疗的循证临床指南建议糖皮质激素的使用方法：泼尼松龙mg/m2.d，6周减停。

3.糖皮质激素与IVIG相比，其发生不良反应情况如何？

纳入的4项RCT研究显示糖皮质激素用于治疗IVIG无反应型KD的不良反应如下：（1）短暂的冠状动脉扩张现象；（2）体温过低；（3）心动过缓和高血压；（4）高胆固醇血症；（5）非闭塞性血栓；上述不良反应均自然缓急。Miura等研究发现甲泼尼龙冲击治疗组高血压、高血糖等不良反应高于单剂IVIG治疗组，并认为虽然糖皮质激素冲击治疗其退热效果快，但仅限于治疗后前2天，第3天后两组体温差异无统计学意义，并且在冠状动脉扩张方面差异无统计学意义，因此不推荐使用糖皮质激素冲击治疗。Hashino等认为糖皮质激素冲击治疗持续发热的IVIG无反应型KD患儿是有效的，然而鉴于其冲击治疗过程可能出现短暂的冠状动脉扩张现象，在治疗过程中应通过超声心动图反复密切监测冠状动脉病变情况。

根据以上文献所提供的证据，糖皮质激素+IVIG治疗IVIG无反应型KD可有效退热及减少冠状动脉扩张。由于糖皮质激素冲击治疗与单纯使用IVIG相比较，其不良反应发生率较高，若已合并冠状动脉扩张，糖皮质激素冲击治疗对患儿弊大于利；而小剂量糖皮质激素联合IVIG治疗其不良反应发生率较低，与单纯IVIG治疗相比差异无统计学意义。推荐小剂量糖皮质激素+IVIG方案。

编注：IVIG无反应型KD的后续治疗方法还有血浆置换、尿激酶、免疫抑制剂（环孢霉素A、环磷酰胺）、英夫利昔单抗等，但文献很少。本文作者从循证医学角度探讨了其后续治疗中最主要的一个方面。

资料来源：刘卓勋，谭晓梅，黄清明等.静注免疫球蛋白无反应型川崎病患儿的循证治疗[J].中国循证儿科杂志，，8（4）：-