CD40自身免疫性疾病与抗体药物开发概况

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CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于免疫细胞和非免疫细胞。通常情况下，B细胞表达的CD40与CD4+T细胞表达的CD40L相互作用，在生发中性形成，抗体类别转换中，起着关键作用。如果CD40活性不足，导致肿瘤免疫逃逸，通过CD40激动剂重新激活；如果CD40-CD40L激活过强，则B细胞过度活化，打破免疫耐受，则易发生自身免疫性疾病，CD40-CD40L阻断性药物，是开发的重点。

CD40-CD40L与自身免疫性疾病

CD40-CD40L参与多种自身免疫性疾病（文献1）

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是针对关节的自身免疫性疾病，也可以累及身体其他主要器官。自身抗体结合抗原形成的免疫复合物沉积，导致关节肿胀、疼痛和骨侵蚀。

CD40不仅与RA中自身抗体的产生有关，而且也由滑膜成纤维细胞直接表达，与CD40L接触，导致炎症介质的产生，如TNF、IL-1b和MMP，导致进一步的炎症和关节破坏。

干燥综合征

干燥综合征是第二常见的全身性风湿病，主要涉及腺体（口腔干、眼睛干），但也可能涉及其他主要器官，致严重的多器官疾病。

含有活性T细胞、B细胞和其他细胞类型的淋巴滤泡在这些组织中发育，参与组织的破坏。除了浸润性免疫细胞外，CD40还在唾液腺导管上皮细胞和内皮细胞上组成性表达，这些内皮细胞也表达其他免疫相关分子，如HLA、CD95、CD80/86，因此具有递呈抗原和免疫激活的能力。

干燥综合征中浸润的唾液腺T细胞上表达的CD40L，或sCD40L，与CD40的相互作用增加，上调粘附分子，如细胞间粘附分子-1((ICAM1)/CD54)。干燥综合征的小鼠模型中，4周注射一次抗CD40L抗体，可以阻止干燥表现的发展6个多月，这表明阻断这条途径在小鼠自身免疫模型中具有持久的保护作用。

自身免疫性肾炎

几种疾病可导致自身免疫性肾炎，包括抗肾小管性基底膜病、川崎病、干燥综合征、SLE、韦氏肉芽肿病或局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。FSGS引起终末期肾脏疾病，是导致肾移植主要肾小球损伤因素，在移植后经常发生复发性FSGS。疾病的病因尚不清楚，但是可以证实足细胞功能和生存受到影响。CD40通常不在健康肾脏中表达，但FSGS个体肾小球足细胞CD40上调，可由CD40L进一步诱导。在FSGS中已经发现了几种自身抗体，包括CD40的激动型自身抗体。

移植后阻断FSGS中CD40途径有几个可能的好处：诱导移植肾的免疫耐受；抑制浆细胞分化和自身抗体的产生；阻断CD40L介导的足细胞激活。

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)等，是肠道的慢性炎症性疾病，其病因学尚不清楚。这些疾病的特征是浸润T细胞、B细胞和巨噬细胞进入发炎的肠黏膜，破坏屏障功能。在人类疾病中，IBD的CD40L和CD40在循环和肠粘膜中都有增加。此外，在炎症肠道中，CD40在粘膜和粘膜下的内皮和间充质细胞中强烈过度表达，CD40的表达与UC的临床活性相关。

自身免疫性皮肤病

几种自身免疫性皮肤病，浸润性淋巴细胞，特别是激活的T细胞，被认为在组织发病机制中发挥着关键作用。在皮肤中，CD40在健康的角质形成细胞中表达，但在自身免疫性皮肤病如系统性硬化症(SSc)和SLE中可显著上调。在SLE病人，CD40L+浸润淋巴细胞存在于皮肤损伤活检样本中。

CD40在SSC病人的皮肤成纤维细胞中显著上调，与CD40L结合可以诱导成纤维细胞产生促炎细胞因子和趋化因子，如IL-6、IL-8和MPC-1，并诱导CD80表达。

1型糖尿病（T1D）

在人类样本，包括胰管细胞和胰岛细胞，已被证明表达CD40。与CD40L结合后，这些细胞产生促炎细胞因子，可能导致T1D发生。T1D患者也被证明有高水平的sCD40L以及血小板表面CD40L的表达。CD40L主要在激活的T细胞上表达，然而，在小鼠和人类样本，CD40在T1D中T细胞表达，这群细胞对于Treg的抑制不敏感。在NOD糖尿病小鼠模型，CD40-CD40L是发病必需的，从3周开始的抗CD40L治疗到12周，完全抑制T1D的发展，而从9-10周开始治疗对NOD小鼠发病没有影响。

多发性硬化症

多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病，其中大脑和脊髓中的神经细胞髓鞘受到B和T细胞介导的自身免疫性机制的损伤。

一项研究表明，多发性硬化患者血清中的白蛋白（血脑屏障分解的标记）与sCD40L水平之间呈正相关。在复发-缓解的MS患者中，B细胞可以通过CD40-NF-κB-p65依赖方式激活。CD40依赖性B细胞的激活已被证明可以诱导IL-15的分泌，这反过来导致CD8T细胞粒酶B分泌增加。

抗体药物开发

CD40抗体

1.Iscalimab（CFZ）：

是诺华研发的IgG1Fc段修饰的单克隆抗体，多项自身免疫性疾病的2期临床试验进行中，2期狼疮肾炎（NCT），2期干燥综合征（NCT），2期SLE（NCT），2期肝脏移植排斥（NCT），2期1型糖尿病（NCT）。

2.Bleseluma(ASKP)：

Iscalimab由Astellas研发的IgG4CD40抗体，目前主要是针对肾脏移植后预防FSGS进行临床研究（NCT）。

3.BI-：

是由BoehringerIngelheim开发的人源化IgG1CD40单抗，慢性原发性免疫性血小板减少性紫癜临床试验终止，狼疮肾炎处于2期临床激活未招募（NCT）。

CD40L抗体

1.Ruplizumab(BG)：

Ruplizumab(BG)人源化IgG1单抗，在2期狼疮肾炎临床试验出现安全问题，终止。

2.Toralizumab(IDEC-)：

Toralizumab(IDEC-)人源化IgG1单抗，开展炎症性肠病，SLE等临床，同样因为安全问题终止。

3.Dapirolizumabpegol：由UCB开发，Fab片段化抗体，目前正在进行两项SLE的三期临床研究（NCT，NCT）。

4.Letolizumab(BMS-)：

Letolizumab由BMS研发，IgG1抗体和Fc的融合蛋白，目前开展的临床：慢性原发性免疫性血小板减少性紫癜12期临床（NCT），移植物抗宿主病(NCT)

5.VIB(MEDI)：

VIB(MEDI)VielaBio开发，Tn3融合蛋白，目前开展适应症有移植排斥（NCT），风湿性关节炎(NCT),干燥综合征（NCT）等。

南模相关动物模型

CD40-CD40L过度表达激活，是多种自身免疫性疾病的发病基础。因而针对CD40和CD40L的阻断性抗体是非常有前途的药物。南模生物自主构建了多种CD40、CD40L人源化动物模型，助力相关药物开发，详细品系信息见下表：

货号简称构建方式状态NM-HU-hCD40人源化活体NM-HU-hCD40L人源化胚胎冻存NM-HU-hCD40(BALB/c)人源化活体NM-HU-hCD40L(BALB/c)人源化胚胎冻存NM-HU-hCD40/hCD40L人源化活体NM-HU-hFCGR2B/hCD40人源化活体NM-HU-hCD40/h4-1BB(2)人源化活体NM-HU-hPD-L1/hCD40人源化活体NM-HU-hPD-1/hCD40人源化活体Cd40-KONM-KO-敲除胚胎冻存

参考文献

1.JodiL.Karnelletal，TargetingtheCD40-CD40Lpathwayinautoimmunediseases:Humoralimmunityandbeyond，AdvancedDrugDeliveryReviews()92–

2.JodiL.Karnelletal，ACD40L-targetingproteinreducesautoantibodiesandimprovesdiseaseactivityinpatientswithautoimmunity，Sci.Transl.Med.11,eaar()

3.Jenn-HaungLaietal，TargetingtheCD40-CDSignalingPathwayforTreatmentofAutoimmuneArthritis，Cells,8,;doi:10./cells8080

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