临床综述l自身免疫性多内分泌综合征其

CK注：多内分泌腺或合并其他部位免疫损伤需要注意，在怀疑到APS或相关多系统损伤时，需要提示随访功能变化包括尚未损伤的腺体功能；

CK注：APS有很多组合类型，除APS1/2以外，还提出很多不同的分型，尤其是APS2型被一些作者分类为更多的亚型，但这些亚型的提出并未有明确的机制或其他原因支持，因此更广泛的术语APS-2对所有这些患者来说似乎是合适的，但是除APS1外，作为遗传综合征的IPEX是一种特殊类型是需要了解的，另外还有一些新发现的与特定基因相关的综合征，也是需要了解的，尤其是儿科内分泌的医生，但现状是很多新发现的基因并未纳入患者的诊断。已有的内容见：

临床综述l自身免疫性多内分泌综合征APS：APS-I**

临床综述l自身免疫性多内分泌综合征：IPEX**

CK注：这些有内在已知病因的情况，可能会指导未来研究，虽然部分病因仍无法对因治疗，但在免疫靶向治疗迅速进展的现况下，很可能会有突破，比如近期NEJM报道STAT1获得性突变伴1型糖尿病患者在应用JAK抑制剂时发生糖尿病逆转，这是个很吸引人的现象，也提示免疫靶向治疗可能会在未来免疫内分泌疾病的病因治疗中有重要的价值。关于STAT1突变在本节中会有所体现。

自身免疫性多内分泌综合征

APS

陈康编译

第三部分

除APS1、IPEX外，其他遗传形式

随着高通量DNA测序的使用，其他独特的具有内分泌成分的单基因综合征已经得到表征。最常见的是Treg功能异常，导致IPEX样的表型。一些例子是STAT5B、ITCH和BACH2中的功能缺失突变和STAT1和STAT3中的功能获得突变(详见补充附录中的表S2)。一种以溶血性贫血、肺炎、淋巴结病和低丙种球蛋白血症为特征的常染色体显性综合征已被定位于CTLA-4基因中的罕见变异（Science;:-7；NatMed;20:-6），这些变异似乎破坏了Treg的功能和活性。然而，受影响患者的临床表现要比IPEX患者温和得多。有报道描述了一个具有相似临床表现的家族，其中受影响的患者在脂多糖反应米色样锚(ipopolysaccharide-responsivebeige-likeanchor，LRBA)基因中有突变（Science;:-40）。突变的LRBA蛋白改变了CTLA-4的正常细胞运输。可用某种融合蛋白进行治疗，该融合蛋白由连接到CTLA-4(abatacet)的人IgG1的Fc片段组成，该融合蛋白与CTLA-4的配体结合，在控制受影响患者的症状方面似乎是有效的。几个家系已被鉴定为STAT3基因的激活突变，STAT3基因编码一种重要的信号分子，有助于分化17型辅助性T(Th17)细胞反应(图2C)（Blood;:-9；NatGenet;46:-4.）。自身免疫包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、溶血性贫血和自身免疫性血小板减少症，在受影响的患者中经常发生。

表S2其他形式的自身免疫性多内分泌综合征

图2.参与自身免疫性多内分泌综合征发病机制的

关键免疫调节途径

图C显示了信号转导子和转录激活子(signaltransducersandactivatorsoftranscriptionStats)，它们是细胞表面细胞因子信号的转换器；Stats与细胞表面的干扰素和白细胞介素受体相互作用。Janus激酶磷酸化后，Stats二聚化并转移到细胞核。导致Stat1或Stat3组成型活性形式的突变促进自身免疫；Stat5b功能缺失突变也导致自身免疫。确切的机制需要进一步剖析，但Stat5b的缺失可能是由于已知的Stat5b靶位FoxP3表达不当所致。

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