脆性X综合征,从那个不太聪明的孩子说起

老旧的电话亭是曾经满

bh

38岁的宝妈，已经是两个男孩的妈妈了，大宝13岁、二宝也8岁了，她原本应该拥有一个快乐的四口之家，可这几年来宝妈却总是愁眉不展，原来她的两个孩子都有一点特别。大宝3岁时，宝妈发现孩子学说话总是很慢，性格腼腆，也不爱跟小朋友玩，她和宝爸觉得孩子只是内向，并没有太在意。可随着年龄增长，6岁的大宝上了小学，性格却越来越孤僻。大宝长到了10岁，但已经无法与人正常沟通、也无法正常学习了，无奈之下，宝妈和宝爸只能让大宝退学回家，由宝妈在家照顾。夫妻二人带着大宝四处求医，医院得到了诊断：自闭症。宝妈带着大宝去了自闭症训练机构，但几乎没有效果。更让夫妻俩伤心的是，5岁的二宝也有些不对劲了，除了会喊“爸爸”、“妈妈”，他几乎只会说一些简单的词语，无法完成整句话。有了大宝的经验，他们对二宝的情况也重视了起来。

几经辗转，宝妈带着二宝来到了华西二院。医生为二宝做了智力测试，结果显示8岁的二宝智力远远落后同龄儿童。除了智力低下，医生还发现二宝有注意力不集中、多动、脾气暴躁、易兴奋等情况。此时二宝已经在院外进行了染色体微阵列分析和全外显子测序分析检测，结果均显示正常。根据二宝的病史和院外检测情况，医生初步怀疑二宝可能患有脆性X综合征。

脆性X综合征科普

脆性X综合征是引起遗传性智力低下和孤独症谱系障碍最常见的单基因疾病；发病率仅次于21三体，男性发病率约1/，女性发病率约1/~1/。其致病基因FMR1位于人类X染色体长臂。由于男性的性染色体是XY，女性的性染色体是XX，所以男性只有1个FMR1基因，而女性则有两个FMR1基因。脆性X综合征呈X连锁不完全显性遗传。

脆性X综合征的发生，95%以上是由于FMR1基因5’端非翻译区CGG的重复次数超过正常范围而引起。正常人的CGG重复数目大多在29-30次，随着子代的延续，重复次数逐渐增加（重复次数增加的风险与AGG插入、母亲生育年龄等有关），当重复次数达到次以上，就会导致脆性X综合征的发生。

FMR1基因编码的FMRP是一种广泛表达的RNA结合蛋白，FMR1基因5’端非翻译区CGG重复次数的异常导致FMRP缺陷或无法合成（图1），造成多种蛋白质的失调，从而导致智力残疾（一些作用于神经组织的蛋白异常影响了神经和大脑的发育）及其他临床症状[1]。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)标准及指南[2]，FMR1基因分型如下：

FMR1基因

CGG重复次数（N）

临床意义

正常型

N=5-44正常中间型N=45-54低危人群前突变型N=55-FMR1前突变携带者，可能生育脆性X综合征患者全突变型N脆性X综合征患者

图1：FMR1基因型与FMRP合成关系

（图片来源：NeurobiologyofDisease（））

简单地对四种基因型进行说明：

正常型：无临床症状；没有生育患儿的风险。中间型：无临床症状；没有生育患儿的风险，但孩子可能会发展为前突变携带者。前突变型：1、男性，可能出现脆性x相关震颤/共济失调综合征（FXTAS），主要表现为运动性震颤、步态共济失调、帕金森病、执行功能障碍和神经病变等；生育男孩不患病，生育女孩均为前突变携带者。2、女性，可能出现脆性X相关卵巢功能不全（FXPOI），主要表现为不孕和提前绝经；生育患儿（全突变基因型）风险高，风险程度与妈妈CGG重复次数相关，重复次数越多，后代患病风险越高[3]。全突变型：1、男性，%为患者，一般表现为中度学习障碍至重度智力障碍。可能出现的体征包括：特殊面容（颜面瘦长、前额突出、耳朵大、下巴前突等）、皮肤松软、巨睾、高腭穹、扁平足、关节高度松弛等。行为异常如注意力缺陷多动障碍、孤独症、社交焦虑及攻击行为等。几乎没有生育能力，极少数具有生育能力的男性生育男孩正常，生育女孩均为全突变型。2、女性，部分出现与男性患者类似症状，但症状相对较轻。生育患儿风险为50%。

图片来源：TheEgyptianJournalofMedicalHumanGenetics.（）17，-30

脆性X综合征目前没有根治方法，遗传咨询和产前诊断是预防疾病发生的最有效手段。

为了明确病因，我们对二宝进行了脆性X综合征基因检测：

采用三引物-PCR法对FMR1基因5’端非翻译区CGG重复次数进行检测，结果显示：CGG重复次数为。二宝确诊为脆性X综合征患者。随后，在对宝妈进行的FMR1基因检测中，我们发现宝妈的CGG重复次数为29、91，为FMR1基因前突变携带者。医生建议宝妈怀孕后务必进行产前诊断。

明确了患儿病因，宝妈开始孕育她的第三个宝宝。一年后，妊娠18周的宝妈进行了羊水穿刺，我们对胎儿进行了FMR1基因5’端非翻译区CGG重复次数的检测。幸运的是，宝宝的检测结果完全正常,宝妈孕期的常规产检也没有发现异常。

5个月后，小宝出生，宝妈宝爸终于迎来了他们的第一个健康宝宝。

参考文献：

[1]DarnellJC，VanDriescheSJ，ZhangC，HungKYS，MeleA,FraserCE，etal.FMRPstallsribosomaltranslocationonmRNAslinkedtosynapticfunctionandautism.Cell.;(2):–61.

[2]Monaghan,KristinG;Lyon,Elaine;Spector,ElaineB.ACMGStandardsandGuidelinesforfragileXtesting:arevisiontothedisease-specificsupplementstotheStandardsandGuidelinesforClinicalGeneticsLaboratoriesoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics.GenetMed.V15N7:-

[3]YrigollenCM,Durbin-JohnsonB,GaneL,NelsonDL,HagermanR,HagermanPJ,etal.AGGinterruptionswithinthematernalFMR1genereducetheriskofoffspringwithfragileXsyndrome.GeneticsMed.;14(8):–36.

---更多内医院产前诊断中心