免疫科星期一Episode46

FDA批准IL-23单抗用于治疗中重度银屑病

Rheumatology托珠单抗单药治疗大血管血管炎的周随访结果

NEJM血浆置换和糖皮质激素治疗重症ANCA相关血管炎

AnnRheumatDis长期使用利妥昔单抗维持治疗ANCA相关血管炎

NatureImmunology纳米颗粒疫苗诱导T细胞对肿瘤新抗原产生免疫

利山单抗（risankizumab）

利山单抗（risankizumab）是一种人源性IgG1单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合。年4月FDA批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病

《UltIMMa-1和UltIMMa-2研究：利山单抗治疗中重度斑块型银屑病的有效性和安全性的3期临床研究》Lancet，年8月(1)

　　UltIMMa-1和UltIMMa-2研究的目的是评估利山单抗与安慰剂或优特克单抗（ustekinumab）相比，在中重度慢性斑块型银屑病患者中的疗效和安全性。这2项3期随机、双盲、对照试验，招募符合条件的、≥18岁的、中重度慢性斑块型银屑病患者人和人。随机接受mg利山单抗、45mg或90mg优特克单抗、或安慰剂持续16周（A部分）。在16周双盲治疗期结束后，安慰剂组患者改为mg利山单抗，其他患者继续先前治疗（B部分，16-52周）。

　　在UltIMMa-1和UltlMMa-2研究中，16周时达到银屑病面积严重程度指数改善90%以上（PASI90）的患者比例，在利山单抗组为75·3%-87.8%、优特克单抗为42%-63%和安慰剂组为4·9%-2%（P均0·)。各组间，紧急不良事件发生频率相似（利山单抗45·6%～61·3%，安慰剂45.9%～51·0%，优特克单抗50·0%～53·5%）。

　　结论：利山单抗在治疗中重度斑块型银屑病方面表现出优于安慰剂和优特克单抗（ustekinumab）的疗效。各治疗组的治疗紧急不良事件情况相似，没有意外的安全性事件出现。

血管炎

血管炎是指血管壁存在炎症性白细胞病伴有管壁结构的反应型损伤。根据受累血管的大小，分为大血管血管炎、中型血管血管炎、小血管血管炎、累及不同血管大小的血管炎、单器官血管炎、全身性疾病相关血管炎和有潜在病因的血管炎。血管炎的临床表现与疾病累及的血管大小、受累器官不同而不同。治疗原则和其他系统性自身免疫性疾病相似，包括诱导缓解、维持缓解和监测。

大血管血管炎

大血管血管炎包括：多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎。

《病例队列研究：托珠单抗单药治疗大血管血管炎的前瞻性、单中心、开放研究周治疗的结果》Rheumatology，年7月(2)

　　评价托珠单抗单药治疗大血管血管炎（包括巨细胞动脉炎和多发性大动脉炎）的疗效和安全性，研究纳入11例新诊断的大血管血管炎患者（8名巨细胞动脉炎和3名多发型大动脉炎），给予托珠单抗单药治疗，不使用糖皮质激素或免疫抑制剂。

　　第24周大血管血管炎的部分和完全缓解率为75%和66%，第52周的完全和部分反应率25%和0%。5例巨细胞动脉炎和1例多发型大动脉炎患者治疗后1年没有复发。1名巨细胞动脉炎患者在第24周因心力衰竭停用托珠单抗。

　　结论：托珠单抗单药治疗初诊大血管血管炎患者有效率高，大部分患者停药后1年无复发。

《Malmo预防医学项目；：空腹血糖、胆固醇和甘油三酯水平与巨细胞动脉炎的发展呈负相关》Rheumatology，年11月(3)

　　这项以人群为基础的Malmo预防医学健康调查项目，共筛选了76例确诊为巨细胞动脉炎的病例（女性61%，65%活检阳性，平均年龄70岁）。从筛查到诊断的中位时间为20.7年。

　　在基线筛查时，与对照组相比，患者空腹血糖显著偏低（平均4.7vs5.1mmol/L），总胆固醇水平显著偏低（平均5.6vs6.0mmol/L），甘油三酯水平显著偏低（平均1.0vs1.2mmol/L。调整吸烟情况后，巨细胞动脉炎的发展与这些代谢特征仍有负相关性（风险比0.62每mmol/L胆固醇，0.46每mmol/l甘油三酯）。

　　结论：巨细胞动脉炎的发生与基线时较低的空腹血糖、较低的胆固醇和甘油三酯水平有关，根据吸烟情况调整后关联性仍存在，这提示具有这种代谢特征的人群更易患巨细胞动脉炎。

《基于人群的队列研究：加拿大安大略省巨细胞动脉炎的发病率和流行率》Rheumatology，年11月(4)

　　这项基于人群的研究使用安大略省50岁人群的、年至年之间的健康档案，测算巨细胞动脉炎的年发病率和患病率。

　　巨细胞动脉炎的发病率相对稳定，25个新病例/10万人年；女性的发病率明显高于男性（31例/10万人vs15例/10万人）。女性随年龄增长，发病率是稳定的；但男性逐渐增加，≥70岁的人群中发病率最高。年至年，标准化流行率从/10万人增加到/10万人，男性年龄标准化发病率从76/10万人上升到/10万人，女性的年龄标准化发病率从例/10万人增加到例/10万人。

　　结论：安大略省巨细胞动脉炎的发病率，远高于南欧和非欧洲人口的报告。

中型血管血管炎

中型血管血管炎包括：结节性多动脉炎和川崎病。

《荟萃分析：川崎病的初始治疗应使用多大剂量的阿司匹林》Rheumatology，年8月(5)

　　研究旨在比较免疫球蛋白联合高剂量或低剂量阿司匹林作为川崎病的初始治疗的疗效。来自浙江大学医学院的研究人员分析了8项回顾性队列研究，共名患者。

　　总体而言，高剂量组和低剂量阿司匹林组的冠状动脉并发症发生率无显著差异（相对风险比为1.15)。大剂量阿司匹林退烧速度略快（p=0.04）。两组间，免疫球蛋白的耐药率、住院天数无统计学差异。

　　结论：小剂量和大剂量阿司匹林加免疫球蛋白作为初治治疗川崎病的方案，效果相似。考虑到大剂量阿司匹林的不良反应率更高，作者建议使用小剂量阿司匹林作为一线治疗。

小血管血管炎

小血管血管炎包括：ANCA相关性血管炎（显微镜下多血管炎MPA、肉芽肿性多血管炎GPA、Wegnener肉芽肿、嗜酸性肉芽肿性多血管炎EGPA、Churg-Strauss）、免疫复合物性小血管血管炎（抗肾小球基底膜病、冷球蛋白血症性血管炎、IgA血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎）。

《PEXIVAS研究：血浆置换和糖皮质激素在重症ANCA相关血管炎中的应用》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(6)

　　这项随机试验按照2×2的设计，将纳入的名ANCA相关血管炎的患者，随机分入血浆置换组（入组后14天内进行7次血浆置换）和对照组，然后将患者随机分为标准剂量口服糖皮质激素组或糖皮质激素减量。

　　随访7年，血浆置换组死亡率28.4%，对照组死亡率31.0%（P=0.27）。亚组分析和次级结果分析的结果相似。糖皮质激素减量方案与标准剂量方案中，全因死亡和终末期肾脏病死亡发生率分别为27.9%和25.5%，符合非劣效性标准。减量组1年严重感染的发生率低于标准剂量组（风险比0.69）。

　　结论：在严重的ANCA相关血管炎患者中，使用血浆置换不能降低死亡或终末期肾脏病的发生率。就死亡风险或终末期肾脏病风险而言，糖皮质激素减量方案并不劣于标准剂量方案。

《随机对照研究：长期使用利妥昔单抗维持治疗ANCA相关血管炎的疗效》AnnalsofInternalMedicine，年8月(7)

　　研究的目的是评估长期使用利妥昔单抗治疗对ANCA相关性血管炎（肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎）在18个月的维持治疗后完全缓解的患者中，预防复发的疗效。研究招募68例肉芽肿性多血管炎患者和29例显微镜下多血管炎患者，平均年龄63.9岁，35%的妇女，这些患者在第一阶段维持治疗后完全缓解，随机接受利妥昔单抗或安慰剂每6个月注射一次，共18个月（4次注射）。

　　随访28个月，利妥昔单抗组和安慰剂组无复发生存率分别为96%和74%，复发风险比7.5（P=0.）；两组无复发生存率分别为%和87%（P=0.）。利妥昔单抗组24%的患者出现严重不良事件，安慰剂组为30%。两组均未发生死亡。

　　结论：延长治疗，一年两次的利妥昔单抗注射超过18个月，与标准维持治疗相比，ANACA相关血管炎的复发率更低。

《RITAZAREM研究：利妥昔单抗在ANCA相关性血管炎复发后诱导缓解》AnnalsofRheumaticDiseases，年8月(8)

　　利妥昔单抗和糖皮质激素作为ANCA相关性血管炎复发后缓解的治疗方法，这个前瞻性、观察队列研究中，纳入复发的、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎患者共例，平均年龄59岁，病程5年，接受利妥昔单抗联合高剂量（29%）或低剂量糖皮质激素（71%）疗法。其中79%的患者曾接受环磷酰胺治疗，36%的患者曾接受利妥昔单抗治疗，63%复发的患者至少有一个主要疾病活动。

　　90%的患者在4个月后病情缓解。只有6名患者没有达到缓解，4例患者在诱导期死于肺炎、脑血管意外、活动性血管炎。27例患者发生严重不良件41例，其中严重感染13例。

　　结论：对复发的ANCA相关性血管炎患者，利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗缓解较高。

《荟萃分析：吗替麦考酚酯作为缓解诱导期治疗ANCA相关性血管炎的疗效》RheumaticMusculoskeletalDisease，年5月(9)

　　吗替麦考酚酯与环磷酰胺对ANCA相关性血管炎患者的疗效尚不明确，这篇荟萃分析的目的是评估吗替麦考酚酯作为缓解诱导治疗的疗效，并将其与环磷酰胺进行比较。研究分析了例患者、4个随机对照研究。

　　两组患者6个月的缓解率相似（p=0.48）、6个月ANCA阴性比例相似（p=0.15）和长期复发率相似（p=0.26）。两组患者的死亡率、感染率和白细胞减少率相似p=0.93，p=0.33，p=0.15)。

　　结论：ANCA相关性血管炎患者中，吗替麦考酚酯和环磷酰胺疗效无显著差异。

《队列研究：ANCA相关血管炎的皮肤表现》ArthritisRheumatology，年10月(10)

　　ANCA相关性血管炎的皮肤表现，包括肉芽肿性多血管炎（GPA），显微镜下的多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。本报告介绍了ANCA相关性血管炎的皮肤科特征及其与血管炎系统性表现的关系。这项多中心研究纳入了名、ANCA相关性血管炎患者。

　　皮肤表现在所有ANCA相关血管炎的亚型中都很常见：GPA34%，MPA28%，EGPA47%。最常见的皮肤表现是瘀点、紫癜。过敏性和非特异性表现，如瘙痒、荨麻疹和黄斑丘疹，在EGPA中更常见（P0.01）。皮肤活检比例较低（22-44%），但经常能用来确诊ANCA相关血管炎，诊断率68-94%。与没有皮损的患者相比，有皮损的患者更容易出现严重的系统性血管炎的表现，如肺泡出血、肾小球肾炎，特别是GPA或EGPA和胞质/抗蛋白酶3ANCA阳性或阴性的患者（风险比1.9），而不是那些MPA或核周/抗髓过氧化物酶ANCA。

　　结论：ANCA相关性血管炎患者中，皮肤表现常见且多种多样，并且在肉芽肿性多血管炎、EGPA、胞质/抗蛋白酶3ANCA阳性或ANCA阴性疾病患者中与疾病严重程度相关。这些发现强调了皮肤检查在ANCA相关性血管炎的诊断和预后的重要性。

Beh?et’s病

累积不同大小血管的血管炎包括：Beh?et综合征和Cogan综合征。

《回顾性研究：苏金单抗治疗难治性粘膜和关节表型Beh?et’s病的长期有效性和安全性》AnnalsofRheumaticDisease，年9月(11)

　　评估苏金单抗治疗对常规和生物治疗耐药的、粘膜和关节表型的Beh?et’s病患者的有效性和安全性。这项多中心、回顾性研究，对15例粘膜和关节表型的Beh?et’s病患者进行研究，随访时间为6个月。6例多关节受累患者接受苏金单抗mg/月的治疗，而所有其他病例接受苏金单抗mg/月治疗。治疗效果不佳时，将剂量从每月mg增加到mg，并缩短给药频率。

　　随访3个月后，66.7%的患者完全或部分缓解；6个月、12个月、18个月、24个月缓解率分别为86.7%、76.9%、90.0%和.0%。值得注意的是，所有开始时使用mg/月苏金单抗的患者，在第6个月时达到完全缓解。mg/月苏金单抗组的46.7%患者只有在改用更高剂量后才能出现病情缓解。

　　结论：每月给予苏金单抗mg和mg，对于长期治疗与以往治疗不同的具有粘膜和关节表型的Beh?et综合征患者是安全有效的。特别是，苏金单抗mg剂量可导致良好的完全缓解，而且没有严重的或剂量相关的副作用。

纳米颗粒疫苗诱导T细胞对肿瘤新抗原产生免疫

《基础研究：静脉注射纳米颗粒疫苗诱导产生干细胞样、新抗原特异性、TCF1+CD8+T细胞》NatureImmunology，年11月(12)

　　个性化肿瘤疫苗是诱导T细胞对肿瘤新抗原免疫的一种有前景的方法。研究人员制作了一种纳米颗粒疫苗，将新抗原肽与toll样受体7/8激动剂（SNP-7/8a）连接，这项研究展示了该方法是如何改变新抗原特异性CD8+T细胞的数量和质量的。

　　与皮下注射纳米颗粒疫苗相比，静脉注射可诱导更高比例的TCF1+PD-1+CD8+T细胞。单细胞RNA测序显示，静脉注射这种纳米颗粒疫苗可诱导产生类似干细胞的基因（Tcf7、Slamf6、Xcl1），而皮下注射纳米颗粒疫苗可诱导产生效应基因（Gzmb、Klrg1、Cx3cr1）。静脉注射后诱导产生的干细胞，在免疫检查点阻断后增殖分化为效应细胞，在治疗模型中具有更好的抗肿瘤作用。树突状细胞抗原呈递的时间控制了CD8+T细胞的大小和质量。

　　结论：通过调节纳米颗粒疫苗的各项参数可以优化抗肿瘤免疫作用。

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