百例达人秀vol10阿扎胞苷有效治疗

病例提供：李琴

点评专家：韩冰

摘要：

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性的造血干细胞疾病，其自然病程和预后差异极大，需个体化治疗。根据预后积分系统将MDS分为较低危组和较高危组。目前较高危组MDS的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈，治疗选择包括化疗、去甲基化药物（HMA）治疗和异基因造血干细胞移植。国内外指南中对体能不良、高龄和无供者的高危组MDS首先推荐HMA。前瞻性3期临床研究显示阿扎胞苷单药可显著延长治疗中高危MDS患者总生存（OS）。此例患者诊断为MDS-EB1（IPSS-R高危组），合并2型糖尿病、高血压，接受阿扎胞苷单药治疗，2个疗程后血象恢复，骨髓缓解，疗效评价达CR。治疗期间出现短暂HGB和PLT降低，无其他不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药标准剂量治疗高危MDS安全有效。

?临床资料?

基本情况

患者孔某，女性，67岁，因“发现血常规异常1+月”于.4.11就诊我科。患者-2-23血常规：WBC2.78×/L，NEU0.9×/L，HGB89g/L，PLT74×/L。骨髓涂片及活检均提示病态造血、MDS不能除外。伴阵发性咳嗽、咳白色粘痰，夜间为主。患病以来，精神、食欲尚可，大小便正常，体重下降约3.5kg。既往史：4年前诊断“高血压”，最高收缩压约+mmHg，口服“苯磺酸氨氯地平5mgqd”治疗，血压控制可。发现血糖偏高4年，1月前诊断“2型糖尿病”，口服“二甲双胍缓释片0.5gbid”控制血糖，血糖控制可。

初诊资料及治疗情况

血常规：WBC2.22×/L，NEU0.66×/L，MON0.21×/L，HGB79g/L，PLT82×/L。

生化：LDH.2U/L。

DIC、肝肾功、Coombs试验、贫血三项、电解质、肝炎病毒、HIV、PNH、甲功、自身抗体谱、大小便未见异常。

外周血涂片：未见原始细胞。

骨髓细胞形态学：增生明显活跃，原始粒细胞4.5%，原始红细胞2.5%，全片巨核细胞77个，可见小巨核细胞。骨髓组化染色：外铁2+，环形铁粒幼细胞6%。

骨髓活检：造血组织增生明显活跃，幼稚细胞增多，红系增生，巨核系病态造血，可见小巨核和单圆核巨核细胞，MDS不能除外。免疫组化：CD34血管内皮细胞（+），MPO粒系统（+），CDa红系统细胞（+），CD61巨核细胞（+），网状纤维（1+）。

流式免疫分型：检测到1.8%原始/幼稚细胞，表达HLA-DR、CD33、CD34、CD、CD13、CD45dim。

MDS基因突变：TP53基因外显子8检测到突变，突变频率7.4%。

MDSFISH：未见5q-、7q-、+8、20q-等异常。

染色体核型分析：未见异常核型。

诊断:1、MDS-EB1（IPSS-R高危组）

2、2型糖尿病

3、高血压2级很高危

治疗方案及疗效评价

?-4-26开始第一疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗，后复查骨髓，原始粒细胞0.5%，原始红细胞4.5%。疗效评价为SD，治疗后出现短暂血小板降低，后逐渐恢复至治疗前水平。

?-5-24开始第二疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗，后复查骨髓，原始粒细胞0.5%，原始红细胞1%。治疗后出现短暂HGB和PLT降低，后WBC、HBG、PLT逐渐升高至正常范围。疗效评价为CR。

?-6-26开始第三疗程阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗。

?拟继续进行阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗。

治疗过程中WBC和NEU变化

治疗过程中HGB变化

治疗过程中PLT变化

?专家点评?

MDS是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，主要特点为髓系造血衰竭，以及向急性髓系白血病（AML）转化。MDS为一老年性疾病，中位诊断年龄为70～75岁。MDS患者自然病程和预后差异极大，需个体化治疗。IPSS预后分组低危、中危-1、中危-2、高危组患者中位生存期分别为5.7、3.5、1.2、0.4年，演变为AML的中位时间分别为9.4、3.3、1.1、0.2年。IPSS-R预后分组极低危、低危、中危、高危和极高危组患者中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5和0.9年，发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8和2.6年。

MDS的危险分期可按预后积分系统划分：IPSS低危和中危-1以及IPSS-R极低危、低危和中危组患者归为较低危MDS；其他患者归为较高危MDS。较低危组患者的治疗目标是改善外周血血细胞计数和提高生活质量，治疗选择主要有输血支持治疗、刺激正常残存造血干祖细胞、免疫抑制剂、祛铁治疗等。较高危组患者的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈，治疗选择包括化疗、去甲基化药物（HMA）治疗、异基因造血干细胞移植等。

较高危组MDS患者因高龄、合并症多和缺乏供者等，只有少数患者可接受异基因造血干细胞移植治疗。年中国MDS诊疗指南中对体能不良、60岁以上和无供者的高危组MDS推荐HMA。年美国国立综合癌症网络（NCCN）MDS指南对无供者的MDS患者推荐HMA治疗。阿扎胞苷是目前国内批准用于治疗MDS的HMA之一。

AZA-研究[1]纳入例较高危组MDS患者，比较了阿扎胞苷与传统治疗（包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷方案和标准诱导化疗方案）的疗效，中位随访21.1月。结果显示，与传统治疗组相比，阿扎胞苷治疗显著延长患者OS（24.5月vs15月）和进展为AML的时间（17.8月vs11.5月）。阿扎胞苷组血液学改善疗效持续时间为13.6月，而传统治疗组为5.2月，红细胞输注和血小板输注比例均更低，同时可显著改善患者的输血依赖，治疗后可使45%的患者摆脱输血依赖。

对75岁以上的高龄、高危MDS进行亚组分析显示[2]，阿扎胞苷组患者OS及2年生存率均显著高于传统治疗组；同时，阿扎胞苷治疗可减少患者输血依赖，且不良反应发生率和程度更低。一项韩国的回顾性分析中，年龄65岁的MDS患者接受阿扎胞苷治疗的OS显著优于另一HMA地西他滨，根据IPSS预后分层，高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势[3]。CALGB研究[4]比较了阿扎胞苷和最佳支持治疗对MDS患者生活质量的影响，发现阿扎胞苷治疗组患者生活质量显著优于最佳支持治疗组。由此，高龄、存在合并症的高危MDS患者适合阿扎胞苷治疗。

该患者为67岁女性，诊断为MDS-EB1，按照IPSS-R预后积分系统评估为高危组，合并2型糖尿病、高血压，考虑患者高龄、存在合并症、化疗耐受性差，且患者不考虑造血干细胞移植，总体治疗目标为延缓疾病进展，延长生存。该患者接受了阿扎胞苷单药标准方案治疗，1疗程后疗效评价为SD，第1疗程治疗后出现短暂血小板降低，后逐渐恢复至治疗前水平，无明显不良反应，考虑后续继续此方案治疗。该患者第2疗程继续接受阿扎胞苷单药标准剂量治疗，疗效评价达CR，治疗后出现短暂HGB和PLT降低，后血象逐渐恢复正常。阿扎胞苷起效中位时间为4程，此病例起效较快。后续可以阿扎胞苷维持治疗。

从本例及相关的文献可以看出，对无条件移植的老年高危MDS患者，阿扎胞苷单药标准剂量治疗有效率良好，副作用可控，可以作为首选的推荐治疗。

参考文献

[1]FenauxP,MuftiGJ,Hellstrom-LindbergE,etal.Efficacyofazacitidine